In Pandemic Legacy heb je twaalf fictieve maanden om de wereld te redden van dodelijke virussen die dreigen de mensheid uit te roeien. Het begin is als het originele spel, pandemie, waarin je als team samen tegen het dodelijke virus speelt. De locatie kaarten bepalen waar ziektes uitbreken in de wereld en het is aan jullie om de ziektes terug te dringen en vaccins te ontwikkelen voordat de verspreiding niet meer te stoppen is. Elke sessie die je speelt heb je twee kansen om je opdracht van die maand te voltooien. Door te spelen voeg je ieder spel nieuwe componenten en regels toe aan het spel, breng je onomkeerbare veranderingen toe aan het speelbord en ontwikkel je jouw karakters of gaan ze ten onder in de strijd tegen het virus. Wie wint er na 12 maanden? Jij of het virus?